Janvier 2019

MALADIE DE PARKINSON. Interdisciplinarité à toutes les étapes du parcours de soins

Dr Gilles Fénelon


La recherche thérapeutique sur la maladie de Parkinson (MP) a connu ces dernières années plus de petits pas que de grandes percées. Cependant, des progrès significatifs, mais pas toujours médiatiques, ont été obtenus dans la compréhension des mécanismes et de l’évolution de la MP.

 

Une avancée capitale est la découverte que la MP commence par des symptômes non moteurs, précédant parfois de plusieurs années les signes moteurs. Ces symptômes sont souvent peu spécifiques (constipation, dépression, hyposmie) ou parfois beaucoup plus évocateurs lorsqu’il s’agit de troubles du comportement associés au sommeil paradoxal (rêves « agis »).

 

Phase prémotrice et nouvelle conception de la progression des lésions

Cette phase prémotrice laisse entrevoir la possibilité d’un dépistage très précoce de la maladie, dépistage qui aura un intérêt pratique lorsque des traitements neuroprotecteurs seront disponibles. Ce début prémoteur constitue la traduction clinique de l’évolution des lésions au cours de la MP, autre domaine témoignant d’un important changement conceptuel. On a longtemps mis au coeur de la pathophysiologie de la MP l’atteinte de la substance noire, et plus particulièrement des neurones dopaminergiques nigrostriataux. Le déficit dopaminergique qui en résulte est corrélé à une partie des troubles moteurs, en particulier l’akinésie. Mais on pense à présent que le système des ganglions de la base, auquel appartiennent les voies dopaminergiques nigrostriatales, n’est pas le premier touché. Un neuropathologiste allemand, Heiko Braak, a fait au début des années 2000 l’hypothèse d’une progression des lésions commençant à la base du tronc cérébral (dans le bulbe), dans les bulbes olfactifs et se terminant dans le cortex, en passant, bien sûr, au cours de stades intermédiaires de la maladie, par la substance noire et des noyaux adjacents. Des lésions sont même observées précocement à l’extérieur du système nerveux central, dans la paroi intestinale, ce qui a nourri des hypothèses fascinantes, et parfois des fantasmes, sur une origine « intestinale » de la MP.

 

Contamination neuronale par une protéine mal configurée

Une autre interrogation majeure, commune aux maladies neurodégénératives, porte sur les mécanismes de l’extension progressive des lésions. Cette question conduit à évoquer une autre avancée conceptuelle : l’observation que certaines protéines mal configurées se comportent au cours des maladies neurodégénératives comme la protéine prion au cours de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Le prion est une protéine normalement présente dans les neurones mais pouvant, dans des cas pathologiques, subir des déformations structurelles. Cette configuration anormale se transmet d’un neurone à l’autre, perturbant sévèrement le fonctionnement neuronal et expliquant la progression de la maladie. Au cours de la MP, une protéine, l’alpha-synucléine, peut ainsi, sous une forme anormale, « contaminer  » les neurones voisins et contribuer à propager dysfonctionnement et lésions.

 

Mécanismes divers mais interdépendants, convergeant vers une même voie métabolique ?

Tient-on pour autant le mécanisme unique de la MP ? La génétique, autre domaine en expansion, incite à la prudence. Dix à quinze pour cent des MP sont « familiales », et parmi elles une minorité résulte d’une mutation monogénique identifiée, autosomique ou dominante. Ces formes génétiques, bien que rares, ont apporté un éclairage précieux sur les mécanismes de la mort neuronale. Si certaines formes résultent bien d’une anomalie du gène de l’alpha-synucléine, d’autres, les plus nombreuses, sont associées à des mutations dans des gènes intervenant dans des voies métaboliques intracellulaires sans rapport évident avec l’alpha-synucléine, telles que le métabolisme mitochondrial ou les processus d’autophagie. Les lésions neuronales aboutissant à un tableau clinique de MP pourraient donc résulter de mécanismes divers, mais interdépendants, convergeant possiblement vers une voie métabolique finale commune.

Cette diversité des mécanismes princeps possibles dans les formes monogéniques de MP, l’existence par ailleurs de gènes de susceptibilité (augmentant simplement la probabilité de développer une MP), le rôle mal connu des facteurs environnementaux, et enfin le flou dans lequel nous sommes concernant les mécanismes des formes sporadiques de la maladie expliquent la difficulté de mettre au point des traitements neuroprotecteurs : sur quelle(s) voie(s) métabolique(s) intervenir ? Or il s’agit ici de l’enjeu principal du traitement futur de la MP : intervenir dès les premiers symptômes, de préférence non moteurs, ou dès la phase présymptomatique lorsqu’elle sera aisément décelable, afin de ralentir (ou, dans la vision la plus optimiste, de bloquer) la progression de la maladie.

 

Interdisciplinarité pour soins symptomatiques et soutien

En attendant l’ère de la neuroprotection, les cliniciens se doivent d’accompagner du mieux possible des patients pour lesquels seuls des traitements symptomatiques sont disponibles (schéma). Comme il sera montré tout au long de ce dossier, le soin et le soutien prennent des formes multiples, collaboratives et pluridisciplinaires, où le médecin généraliste occupe une place essentielle, avec la possibilité de s’appuyer sur le recours qu’offrent les centres experts Parkinson (encadré), en complément de l’offre de soins de proximité.

L’auteur déclare participer ou avoir participé à des interventions ponctuelles (activités de conseil, conférences, colloques, actions de formation…) pour Lundbeck SA, Teva Pharma et avoir été pris en charge (transport, hôtel, repas), à l’occasion de déplacement pour congrès, par Lundbeck SA, Teva Pharma.