Le Concours Médical
Janvier 2020

ASAPFORCHILDREN.ORG. Asap for children vise le gène de la céramidase

Christine Maillard

Une autre mutation de ce même gène provoque un déficit complet en céramidase (activité inférieure à 10 %), à l’origine de la maladie de Farber, une des maladies lysosomales les plus rares. De transmission autosomique récessive elle aussi, elle survient plus précocement, parfois dès la vie intra- utérine. Elle se caractérise par les symptômes fréquents suivants : infections respiratoires à répétition, laryngomalacie (raucité de la voix, aphonie), nodules cutanés, petite taille, raideur et douleur articulaire, retard mental sévère, faiblesse du tonus musculaire, épilepsie, retard du développement, anomalies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, et parfois opacité cornéenne, splénomégalie.

Le dosage de la céramidase acide ou l’étude du catabolisme du céramide dans les leucocytes sanguins ou les fibroblastes de peau en culture confirment le diagnostic.

Asap for children est présidée par le Dr Michel Vincent, dont la petite-fille, Calixte, 11 ans, est atteinte d’une SMA-PME. Celle-ci s’est manifestée en 2016 par des chutes, des difficultés à sauter, repérées par son professeur de tennis, puis des difficultés à entendre, ce qui fit craindre une tumeur cérébrale. Mais ce n’est qu’en novembre 2018 qu’a été évoquée une probable maladie génétique. Un diagnostic confirmé un mois plus tard, après deux ans d’errance, par le Pr Odile Boespflug-Tanguy, présidente du conseil scientifique de l’AFM-Téléthon, qui a demandé un dosage de la céramidase : « La consultation a duré quatre heures. Il faut prendre du temps pour recueillir l’accumulation de signes. Le diagnostic reste difficile. Le défi est aussi celui d’un dépistage précoce pour être efficace. Mais on n’est pas assez nombreux pour s’occuper de dix familles recensées dans le monde ! »

Malgré le pronostic très péjoratif de cette maladie neurodégénérative, les parents de Calixte fondent leur espoir sur la thérapie génique : pour preuve, l’onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), un vecteur de transfert AAV9, efficace par voie sanguine pour traverser la barrière hémato-encéphalique et apporter le gène SMN (survival of motorneurone, identifié en 1995 par Judith Melki), permet un développement quasi normal des enfants traités dès la naissance ; il vient d’être autorisé par la FDA chez l’enfant de moins de 2 ans ayant une amyotrophie spinale. On pourrait utiliser ce même vecteur pour produire une thérapie génique de la SMA-PME, ou encore le vecteur AAV8 qui, lui, est efficace dans la myopathie myotubulaire.